Клиникалық фармакогенетика

Жыныстық көбеюдің бар болуы генетикалық механизм үшін маңызды. Тұтас геномнан гөрі, гендер іріктеудің басты бірлігі болып табылады, өйткені геномдар- мәңгілік  бірлік емес, мейоз кезінде бөлініп кетеді. Диплоидтылық және доминирлену өлі мутацияның әсер етуінен сақтайды, сондықтан сәйкес белгілерді бақылаушы гендер популяцияда таралады. Популяциядағы  доминирлену деңгейін ген-модификаторлары көмегімен эволюционирлегендігі туралы ой пікірлер айтылған. Модифицирлеуші М аллель зиянды емес, егер басқа локуста орналасқан А аллеліне әсер ететін болса, зиянды мутанттарға доминантты қасиет көрсетеді (мысалы, А1). А және М аллельдер арасында эпистатикалық қатынастар бар. М аллелі гетерозигота АЛ1 қосылғанда ғана өз қасиетін көрсетеді. М аллельдің басқа да физиологиялық әсерлері бар, ол тек доминирленуді модифицирлемейді.

 

Клиника

Мальабсорбция синдромы байқалады. Ащы ішекті рентгеноконтрастты зерттеу кезінде түсірілген сурет қате болса, қате целиакия диагнозы қойылуы мүмкін. Ащы ішектік биопсия кезінде эпителий зақымдалуы мүмкін.

Диетадан глютенді бөліп алу екі клиникалық симтомдардың жақсаруына және ащы ішектегі гистологиялық өзгерістерге әкеледі. Аглютенді диета тағайындалғаннан кейін 6 ай өткеннен соң барлық гистологиялық өзгерістер толығымен жойылады.

 

Емдеуі

Аглютенді диета. Аглютенді диетаны ұзақ қолдану әсерінен, кейбір науқастарда ащы ішектің шырышты қабатының құрылымы толықтай қалпына келеді. Алайда кейбір науқастардың абсорбциялық қызметінің қалпына келуіне қарамастан шырышты қабат толық қалпына келмейді. Ащы ішектің ішкі беткейін кірпікшелер 8 есеге ұлғайтады, ал энтероциттердің апикальді бөлігінде орналасқан микрокірпікшелер 30 есе. 

Асқынуы

Целиакия рак алды ауру болып саналады, ащы ішектің қатерлі лимфомасының пайда болу қаупі бар.

 

Адам экогенетикасына кіріспе.

Патогенезінде үлкен рольді тұқымқуалаушылық атқаратын, бірақ оның көрінуі орта жағдайларына байланысты болатын ауруларды тұқымқуалауға бейімделген аурулар деп атайды.

Тұқымқуалауға бейімделген ауралар адамдарда тиісті генотиппен орта факторлардың әсері кезінде пайда болады.

Фармакогенетика - дәрілік заттардың емдік және токсикалық әсерлерінің  генетикалық факторларға тәуелділігін зерттейтін клиникалық фармакологияның бағыты. Бірдей дәрілік препараттарды бірдей дозада қорданғанда әр науқастың оған реакциясы әр түрлі болатыны дәрігерлерге белгілі. Дәрілік заттардың көп бөлігі бауырда метаболизирленеді. 

Дәрілік әсерлердің айырмашылықтарының клиникалық бақылауы алғаш рет 1950 жылы басылып шықты. Ол фармакогенетиканың дамуына түрткі болды, кейінірек фармакогеномикаға. Фармакогенетика дәрілер әсерінің генетикалық детерминирленуінің жалпы ерекшеліктерін зерттейді, ал фармакогеномика дәрілік емнің әсерінің жеке бастық айырмашылықтарын түсіндіреді.

 

Науқастың метаболитикалық фенотипі туралы мәліметтер қарқынды емнің оң нәтиже беруі және дәрілік заттарды қолдану кезінде болатын асқынуларды алдын ала жорамалдау үшін маңызды. 

 

Дәріге патологиялық реакция

Жоғырыда айтылғандарды ескере отырып, дәрілік заттарды ендіргенде генетикалық факторларға байланысты патологиялық реакциялардың бірнеше типін бөлуге болады.

Ондай реакциялар тікелей және жанама болуы мүмкін.Клиникалық жағынан аллергиялық әсер, препараттың әсерінің төмендігі немесе күшеюі, токсикалық әсері, дірінің арнайы әсерінің өзгеруі, препараттың ұзақтық модуляциясы, гемолиз, тыныстың ұзақ уақыт тоқтауы, цианоз, көз қысымының жоғарлауы, гипертермия, атаксия, нистагм.

 

Мұндай құбылыстардың себебін қарастырайық.

Дәрілердің метаболизмі

Адам геномында дәрілердің метаболизміне қатысатын ферменттердің 30 –дан астам тұқымдастығы анықталды. Барлық тұқымдастықтардың гендері генетикалық полиморфизммен ерекшеленеді. Ферменттер жалғыз генмен және мультигенді тұқымдастықтармен кодталады, мысалы, СҮР3Ф  және Р-450 тұқымдастықтарымен.

 

Дәрілерді тасымалдаушылар

Абсорбцияның реттелуінде, көптеген дірілердің таралуында және экскрециясында тасымалдағыш белоктар маңызды рөл атқарады. Олардың ішінде кеңінен зерттелген болып АТФ тұқымдастығының мүшесі- кассеталарды байланыстырушылар табылады. Мүшелердің бірі – Р-гликопротеин, АВСВ1 адам  генімен кодталады, ол МDR1 деп те аталады.

 

“Дәрілік нысаналардың генетикалық полиморфизмі”

Дәрілердің әрекетіне  клеткалық рецепторлардың генетикалық варианттары да әсер етуі мүмкін. Жауапқа тікелей әсері беретін вариантты тізбектілік бета-2-адренорецептор генінде табылды, рецепторды бета-2-агонистерге кодтайды (43,44); арахидон-5-липоксигенезалар (АLOX5), рецепторларды АLOX5 (42) ингибиторларына кодтайды;  Дәрілік әсерлерге генетикалық полиморфизмнің тікелей әсер етуі кезінде, дәрінің әсер етуі дәрінің концентрациясының өзгеруіне байланысты. Генетикалық өзгерістер жанама әсер етеді, олар дәрілердің метаболизмімен және транспортымен байланысты емес. Мысалы, метилгуанинметилтрансферазаның (MGMT)генінің промоторын метилдеу, кармустинмен емдеу кезінде глиоманың жауабын өзгертеді. Бұл әсердің механизмі метилирленген MGMTмен пациенттердегі алкилирлі ДНҚ –ң қалпына келу әсерін төмендетуге негізделген.

 

Дәрілердің әсеріне генетикалық полиморфизмнің жанама әсері

Дәрінің әсерінің өзгеруімен белоктарды кодтаушы дәрілік заттардың тікелей нысанасы болып табылмайтын және олардың тасымалдауына қатыспайтын гендердегі полиморфизм байланысты. Мысалы, коагуляция факторының полиморфизмі аяқ веналарының тромбозына, оральді контроцептивтерді қолданатын әйелдердің миындағы веналардың тромбозына әкеп соғады.

 

Иондардың клеткалық транспортының генетикалық вариациясы, пациенттің дәрілерге токсикалық әсеріне  бейімділігінде жанама рөл атқаруы мүмкін. Мысалы, натрий немесе кальций тасымалдаушыларының вариантты аллельдері бар пациенттер дәрімен индуцирленген ұзарған  Q-T интервалы синдромы нәтижесінде ауруға немесе өлімге ұшырауы мүмкін. Кларитромицинді қолдану нәтижесінде жүрек аритмиясына шалдыққан пациенттің KCNE2  генінде мутация идентифицирленген,  ол HERG –де кальцилік каналдар түрінде жиналатын мембраналық суббірліктің интеграциясына жауапты.

 

Тұқым қуалаушы аурулардың фармакогенетикасы

Тұқым құалаушы аурулары бар адамдардың дәріге деген реакциясы биохимиялық ақауларына сәйкес теріс болуы мүмкін. Мысалы, бүйректік порфория барбитураттарды, сульфаниломидтерді, эстрогендерді қолданғанда асқына түседі.

Подагра этанолды, диуретиктерді, салицилаттарды қолданғанда күшее түседі.

Остеогенез кезінде наркоздық препараттарды қолданса, гипертермияға шалдықтырады.

Тұқым қуалаушы қан кету геморрагиясы кезінде аспиринді қолданса ауру күшейе түседі.

 

 

Қолданылған әдебиеттер: 

Негізгі

1. С.А.Әбілов. Молекулалық биология және генетика: Оқулық.- Шымкент: «Асқаралы» баспасы, 2008.- 424 с.

2. С.А.Әбілов. Молекулалық биология және генетика: Оқулық.- 2-ші, түзет. Ж. Толық, 2010.- 388 б.

3. Интернет сайттары:www.google.ru www.google.kz 

 

Қосымша:

1. Бегімқұл Б. Медициналық генетика негіздері: оқулық.- Астана: Фолиант, 2008.- 336 с.

2. Е.Куандыков, С.А.Әбілов.  Медициналық биология және генетика.- Алматы: НАS,2006.-320 б.